Запальні цитокіни. Цитокіни - класифікація, роль в організмі, лікування (цитокінотерапія), відгуки, ціна

Цитокіни - це особливий вид білків, які можуть генеруватися в тілі за допомогою імунних клітин та клітин інших органів. Основна кількість цих клітин може генеруватися лейкоцитами.

За допомогою цитокінів організм може передавати різну інформацію між своїми клітинами. Така речовина потрапляє на поверхню клітини та може контактувати з іншими рецепторами, передаючи сигнал.

Утворюються та виділяються дані елементи швидко. У створенні можуть брати участь різні тканини. Також цитокіни можуть впливати і на інші клітини. Вони можуть посилювати дію один одного, так і зменшувати його.

Така речовина може проявитися свою активність навіть у тому випадку, коли її концентрація у тілі буде невеликою. Також цитокін може впливати на утворення різних патологій в організмі. За допомогою них лікарі проводять різні способиобстеження пацієнта, зокрема, в онкології та при інфекційних захворюваннях.

Цитокін дає можливість точно поставити діагноз при раку, тому часто використовується в онкології для постановки залишкового діагнозу. Така речовина може самостійно розвиватися та розмножуватися в організмі, при цьому не впливаючи на її роботу. З допомогою цих елементів полегшується будь-яке обстеження пацієнта, зокрема й у онкології.

Вони відіграють важливу роль в організмі та мають багато функцій. Загалом робота цитокінів полягає в тому, щоб передавати інформацію від клітини до клітини та забезпечувати злагоджену їхню роботу. Так, наприклад, вони можуть:

• Регулювати імунні реакції.
• Брати участь у аутоімунних реакціях.
• Регулювати процеси запалення.
• Брати участь у алергічних процесах.
• Визначати термін життя клітин.
• Брати участь у кровотоку.
• Узгоджувати реакції систем організму під впливом подразників.
• Забезпечувати рівень токсичної дії на клітину.
• Підтримувати гомеостазу.

Лікарі з'ясували, що цитокіни здатні брати участь не лише в імунному процесі. Також вони беруть участь у:

1. Нормальне перебіг різних функцій.
2. Процес запліднення.
3. Гуморальний імунітет.
4. Процеси відновлення.

Класифікація цитокінів

Сьогодні вченим відомо понад двісті видів цих елементів. Але постійно їх виявляють нові види. Тому для покращення процесу розуміння цієї системи лікарі вигадали для них класифікацію. Це:

• Регулюючі запальні процеси.
• Регулюючі імунітет клітин.
• Регулюючі гуморальний імунітет.

Також цитокіни класифікація визначає наявність у кожному класі певних підвидів. Для більш точного ознайомлення з ними слід переглянути інформацію в мережі.

Запалення та цитокіни

На початку запалення в організмі починають вироблятися ним цитокіни. Вони можуть впливати на клітини, що знаходяться поруч, і передавати інформацію між ними. Також серед цитокінів можна знайти й такі, що перешкоджають розвитку запалення. Вони можуть викликати такі ефекти, які схожі на прояв хронічних патологій.

Цитокіни прозапальні

Виробляти такі тіла можу лімфоцити та тканини. Стимулювати вироблення можуть самі цитокіни та певні збудники інфекційних захворювань. У разі великого виділення таких тіл відбувається локальне запалення. За допомогою певних рецепторів запальний процес можуть залучатися і інші клітини. Всі вони починають виробляти цитокіни.

До основних запальних цитокінів відносяться ФНП-альфа та ІЛ-1. Вони можуть прилипати до стінок судин, приникати в кров і потім розноситься з нею по всьому організму. Такі елементи можуть синтезувати клітини, які виробляються лімфоцитами та впливати на осередки запалення, надаючи захист.

Також ФНП-альфа та ІЛ-1 можуть стимулювати роботу різних систем та викликати близько 40 активних інших процесів в організмі. При цьому вплив цитокінів може виявлятися на всі типи тканин та органів.

Цитокіни протизапальні

Контролювати вказані вище цитокіни можуть протизапальні. Вони не тільки можуть нейтралізувати вплив перших, але й синтезувати білки.

У разі процесу запалення важливим моментомє кількість цих цитокінів. Від балансу багато в чому залежить складність перебігу патології, її тривалість та симптоматика. Саме за допомогою протизапальних цитокінів відбувається поліпшення згортання крові, продукуються ферменти та утворюється рубцювання тканин.

Імунітет та цитокіни

В імунній системі кожна клітина має свою важливу роль, яку ті виконують. За допомогою певних реакцій цитокіни можуть контролювати взаємодію клітин. Саме вони дають можливість обмінюватися важливою інформацією.

Особливість цитокінів у тому, що вони мають здатність передавати складні сигнали між клітинами і придушувати або активізувати більшість процесів в організмі. За допомогою цитокінів відбувається взаємодія імунної системи та інших.

Коли зв'язок порушується, клітини гинуть. Саме так виявляються складні патології в організмі. Результат захворювання багато в чому залежить від того, чи зможуть цитокіни в процесі налагодити зв'язок між клітинами та запобігти впровадженню в організм збудника.

Коли захисної реакції в організмі виявилося недостатньо, щоб протистояти патології, то цитокіни починають активувати інші органи та системи, які допомагають організму боротися з інфекцією.

Коли цитокіни впливають на ЦНС, то відбувається зміна всіх реакцій людини, синтезуються гормони і білки. Але такі зміни не завжди бувають випадковими. Вони або потрібні для захисту, або переключають організм на боротьбу із патологією.

Аналізи

Щоб визначити цитокіни в організмі, потрібно провести складне тестування на молекулярному рівні. За допомогою такого тесту фахівець може виявити поліморфні гени, спрогнозувати появу та перебіг того чи іншого захворювання, розробити схему профілактики від недуг та інше. Робиться це суто в індивідуальному порядку.

Поліморфний ген може виявитися лише у 10% населення планети. У таких людей можна відзначити підвищену активність імунітету під час операцій або інфекційних захворювань, а також інших впливів на тканини.

При проведенні тестування у таких осіб часто виявляють клітини-кіпери в організмі. Які можуть спричинити нагноєння після зазначених вище процедур або септичні розлади. Також підвищена активність імунітету у певних випадках у житті може заважати людині.

Щоб скласти тест не потрібно спеціально до нього готуватися. Для проведення аналізу потрібно взяти частину слизової з рота.

Вагітність

Дослідження показали, що сьогодні у вагітних жінок може спостерігатись підвищена схильність організму до утворення тромбів. Це може спричинити переривання вагітності або зараження плода інфекцією.

Коли ген при виношуванні плода починає мутувати в організмі матері, це у 100% випадків стає причиною загибелі дитини. У такому разі для запобігання прояву цієї патології потрібно попередньо обстежити і батька.

Саме такі тести допомагають спрогнозувати перебіг вагітності та вжити заходів щодо можливості прояву тих чи інших патологій. Якщо ризик патології високий, то процес зачаття може бути перенесений на інший термін, під час якого батькові або матері майбутньої дитини треба пройти комплексне лікування.

Ви коли-небудь чули про цитокін? Термін «цитокін» походить від комбінації двох грецьких слів: "цито" означає клітину і "кінос" означає рух. Протизапальні цитокіни відіграють важливу роль як у здоров'ї, так і в хворобах, особливо коли йдеться про запальні стани, аутоімунні захворювання, хронічні та гострі інфекції, травми, проблеми з зачаттям і вагітністю, і навіть раком ().

Згідно з однією науковій статті, Яка підкреслює роль цитокінів у здоров'ї жінок, включаючи передчасні пологи та ендометріоз, «прогрес у розумінні біології цитокінів призвів до розуміння важливості цитокінів у всіх галузях медицини» ().

То що таке цитокіни? Вони є категорією невеликих білків, які забезпечують зв'язок між клітинами. Існує кілька сімейств цитокінів, які виробляються по-різному, поводяться по-різному та мають різну активність в організмі.

З іншого боку, протизапальні цитокіни можуть допомогти нам боротися з інфекціями та надавати позитивний впливна нашу імунну системута запалення. Однак, коли деякі цитокіни не поводяться ідеально або переробляються, це може призвести до захворювання.

Може бути важко пояснити цитокіни без надмірної наукової мови, але краще розуміючи ці потужні молекули, ми можемо покращити або навіть запобігти деяким дуже поширеним, але серйозним проблемам зі здоров'ям, включаючи артрит, рак і багато іншого.

Що таке цитокіни

Просте визначення цитокінів: група білків, створених імунною системою, які діють як хімічні месенджери. Цитокіни являють собою білки, пептиди або глікопротеїни, що секретуються лімфоцитами та моноцитами, які регулюють імунні відповіді, гемопоез та розвиток лімфоцитів ().

Ці дрібні білки діють як посередники між клітинами і займаються передачею життєво важливої ​​інформації, яка впливає на багато речей в організмі, починаючи від ембріонального розвитку до модуляції структури кістки та підтримки гомеостазу (). Цитокіни, ймовірно, найбільш відомі своєю ключовою роллю як медіаторів і регуляторів запальних реакцій. Вони насправді здатні стимулювати рух клітин до ділянок інфекції, травм та запалень.

Цитокіни секретуються іншими типами клітин у високих концентраціях і можуть впливати або на клітину походження (аутокринну дію), на найближчі до них клітини (паракринну дію) або на віддалені клітини (ендокринну або системну дію) (). Як правило, цитокіни можуть діяти синергічно (працюючи разом) або антагоністично (діючи в опозиції). Існує кілька різних груп або сімейств цитокінів, які є структурно подібними, але мають різноманітний спектр функцій.

Класифікація цитокінів

Виділяють кілька підкатегорій цитокінів, які включають як прозапальні, так і протизапальні цитокіни.

Статті на тему:

Прозапальні цитокіни в основному продукуються активованими макрофагами та беруть участь в активізації запальних реакцій.

Наукові дані пов'язують ці прозапальні білки з різними захворюваннями, а також із процесом патологічного болю. Тим часом, протизапальні цитокіни є молекулами, які допомагають регулювати імунну систему та контролювати прозапальну відповідь цитокінів ().

Відповідно до класифікації цитокінів, існують такі основні сімейства цитокінів та їх ключові характеристики або дії: ( , )

• Хемокіни:пряма міграція клітин, адгезія та активація
• Інтерферони:противірусні білки
• Інтерлейкіни:різноманітність дій, що залежать від типу клітин інтерлейкіну
• Монокіни: потужні молекули, вироблюванімоноцитами та макрофагами, які допомагають спрямовувати та регулювати імунні реакції
• Лімфокіни.Білкові медіатори, як правило, виробляються лімфоцитами (лейкоцитами) для спрямування реакції імунної системи шляхом передачі сигналів між клітинами.
• Фактор некрозу пухлини:регулює запальні та імунні реакції

Є також еритропоетин, також званий гемопоетин, який є цитокіновим гормоном, який регулює вироблення еритроцитів (еритроцитів).

Властивості цитокінів

1. Регулювання імунної системи

Цитокіни відіграють дуже важливу роль у нашій імунній відповіді. Двома основними продуцентами цитокінів є Т-хелперні клітини та макрофаги. Що це таке? Т-хелперні клітини допомагають іншим клітинам імунної відповіді, розпізнаючи чужорідні антигени і секретуючи цитокіни, які потім активують Т і В-клітини. Макрофаги оточують і вбивають мікроорганізми, поглинають сторонній матеріал, видаляють мертві клітини та посилюють імунні реакції.

Впливаючи на клітини імунної системи та взаємодіючи з ними, цитокіни здатні регулювати реакцію організму на хвороби та інфекції. Цитокіни впливають як на наші уроджені, так і на адаптивні імунні реакції (). Оптимальне виробництво та поведінка наших цитокінів є ключем до здоров'я нашої імунної системи.

В одній науковій статті, опублікованій у 2014 році, розглядався вплив цитокінів, таких як інтерферони (INF) та інтерлейкіни (IL), на мікобактеріальні інфекції, зокрема туберкульоз. Дослідники приходять до висновку: «Загалом сімейство цитокінів IFN, мабуть, є критичним для результату мікобактеріальної інфекції» та відіграє важливу роль у стримуванні зростання бактерій ().

3. Зменшення болю при артриті

Оскільки цитокіни регулюють різні запальні реакції, не дивно, що дослідження показують, яку важливу роль відіграють ці білки в артриті, запальному захворюванні суглобів. Як згадувалося раніше, надвиробництво або неправильне виробництво певних цитокінів організмом може призвести до захворювання.

Згідно з опублікованою в 2014 році науковою статтею під назвою «Роль запальних та протизапальних цитокінів у патогенезі остеоартриту», інтерлейкін-1-бета та фактор некрозу пухлин-альфа, як вважають, є основними запальними цитокінами, залученими в о. У той час як інтерлейкін-15 пов'язаний із патогенезом ревматоїдного артриту (РА) ().

Хоча очевидно, що прозапальні цитокіни знаходяться на підвищених рівнях у пацієнтів з артритом, їх протизапальні варіанти також були виявлені в синовіальній оболонці та синовіальній рідині пацієнтів з РА. На сьогоднішній день наукові дослідження на тваринних моделях продемонстрували здатність протизапальних цитокінів зменшувати біль, що виникає внаслідок артриту. Однак вони не перешкоджають ушкодженню суглобів. Клінічні випробування на людях продовжуються, і ми сподіваємося, що незабаром з'являться деякі корисні результати для хворих на артрит ().

4. Зменшення запалення

Протизапальні цитокіни відомі своєю здатністю зменшувати запалення в організмі. А ми знаємо, що запалення є причиною більшості захворювань. Згідно з науковою статтею під назвою «Цитокіни, запалення та біль», яка була опублікована в журналі International Anesthesiology Clinics, з усіх протизапальних цитокінів інтерлейкін 10 (IL-10) володіє одними з найсильніших запальних властивостей і здатний пригнічувати експресію прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін 6 (IL-6), інтерлейкін 1 (IL-1) та фактор некрозу пухлини -α).

IL-10 також здатний пригнічувати прозапальні рецептори цитокінів, тому він здатний знижувати продукцію, а також функцію молекул прозапальних цитокінів на кількох рівнях. Згідно з цією статтею, введення білка IL-10 продемонструвало полегшення болю в різноманітних станах, таких як периферичний неврит, екситотоксичне ушкодження спинного мозку та ушкодження периферичного нерва.

Крім того, нещодавні клінічні дослідження показують, що низькі рівні в крові IL-10 та інтерлейкіну 4 (також протизапального цитокіну) можуть бути важливими факторами, коли йдеться про хронічного болю. Тому що було виявлено, що пацієнти, які борються з хронічним поширеним болем, мають низькі концентрації з цих двох цитокінів ().

4. Протипухлинна активність

Певні цитокіни в даний час використовуються в імунотерапії раку, включаючи лікування лейкемії, лімфоми, меланоми, раку сечового міхурата раку нирок. Наш організм природно виробляє цитокіни. Але коли вони використовуються для природного лікування раку, ці білки утворюються в лабораторії, а потім вводяться у більших дозах, ніж організм зазвичай робить самостійно.

За даними Національного інституту раку, інтерлейкін-2 був першим цитокіном, який чинив терапевтичну дію при раку. В 1976 Роберт Галло, доктор медицини і Френсіс Рускетті, доктор філософи, продемонстрували, що цей цитокін може «значно стимулювати зростання Т-клітин і природних кілерів, які є невід'ємною частиною імунної відповіді людини».

Майже через 10 років інша група дослідників на чолі зі Стівеном Розенбергом, доктором медичних наукЯк повідомляється, успішно вилікувала кількох пацієнтів з поширеним метастатичним нирково-клітинним раком (тип ниркового раку) та меланомою, давши їм інтерлейкін-2. Інтерлейкін-2 став першою протираковою імунотерапією, схваленою FDA у США. На сьогоднішній день він все ще використовується для лікування метастатичної меланоми та раку нирки ().

Побічні ефектиінтерлейкіну-2 можуть включати озноб, лихоманку, втому, збільшення ваги, нудоту, блювання, діарею та низький кров'яний тиск. Рідко, але спостерігаються також порушення серцевого ритму, біль у грудях та інші проблеми із серцем. Інші інтерлейкіни продовжують вивчатися як можливе лікування раку.

Як забезпечити здоровий баланс цитокінів

Цитокіни є важливою темою наукових досліджень, які продовжуються і донині. Але досі вважається, що здорова дієта, багата на корисні поживні речовини, фізичні вправи та зниження стресу, можуть допомогти у підтримці здорового балансу цитокінів в організмі.

Передбачається, що стан цитокінів залежить стану харчування. Хронічний дефіцит поживних речовин негативно впливає на нашу імунну відповідь, яка включає зниження вироблення та активності цитокінів (). Таким чином, вживання цілей і протизапальних продуктів є ключовим способом підвищення статусу цитокінів у нашому організмі.

Дослідження in vitro також показали, що екстракт кориці підвищує рівень інтерлейкіну-10, одночасно пригнічуючи прозапальні цитокіни на експериментальних моделях індукованого запального захворювання кишечника ().

Одним із рослинних продуктів, що зменшують прозапальні цитокіни є конопляне масло. Докладніше про читайте на нашому сайті.

Є також продукти, які слід уникати. Насамперед це:

• рафінований цукор
• молочні продукти.

Як зазначає Фонд Артриту США, дослідження показали, що оброблені цукри викликають викид запальних цитокінів ().

У дослідженні, опублікованому в Journal of Physiology, вивчався вплив тривалих фізичних навантажень на прозапальні та протизапальні цитокіни. Дослідники виявили, що в той час, як фізичні вправи збільшували деякі прозапальні цитокіни, рівні протизапального інтерлейкіну-10 у плазмі показали 27-кратне збільшення відразу після фізичного навантаження, і інгібітори цитокінів також вивільнялися. Таким чином, в цілому, дослідження передбачає, що фізичні вправи можуть збільшити протизапальні цитокіни, які допомагають зменшити запальну відповідь, яка може виникнути внаслідок тривалої напруженої діяльності ().

Дослідження показали, що спочатку стрес може викликати придушення запальних цитокінів та активацію протизапальних цитокінів. Однак тривалий хронічний стрес додатково збільшує прозапальні цитокіни, які потім призводять до запальних реакцій і зрештою можуть викликати різні захворювання (). Отже, це ще одна причина щодня практикувати медитації, гарячий або контрастний душ як природні способи зняття стресу.

Ключові моменти про цитокін

• Цитокіни – група білків, створених імунною системою, які діють як хімічні месенджери.
• Існує кілька родин цих сигнальних білків, включаючи запальні або протизапальні цитокіни.
• Вони особливо важливі для імунної функції та запальних реакцій.
• Дослідження цитокінів продовжуються, але поки що поточні або потенційні переваги включають: посилення імунної системи, знеболювання артриту, зменшення запалення та зростання пухлин.

Способи стимулювання здорової функції та балансу цитокінів включають здорову дієту, засновану на цілісних продуктах, які містять протизапальні компоненти та виключає запальні продукти, такі як цукор та молоко. Зниження стресу, зокрема регулярні фізичні вправи, також можуть сприяти оптимальному статусу цитокінів.

Цитокіни - ключові гуморальні чинники запалення, необхідні реалізації захисних функцій вродженого імунітету. У розвитку запалення беруть участь три групи цитокінів – запальні, або прозапальні цитокіни, хемокіни, колонієстимулюючі фактори, а також функціонально пов'язані фактори IL-12 та IFNy. Цитокінам також належить важлива роль у придушенні та стримуванні запальної реакції. До протизапальних цитокінів відносять трансформуючий фактор росту (TGFp), IL-10; Найчастіше роль протизапального чинника грає IL-4.
Виділяють 3 основних представники групи прозапальних цитокінів - TNFa, IL-1 та IL-6; відносно недавно до них були додані IL-17 та IL-18. Ці цитокіни продукуються в основному активованими моноцитами та макрофагами переважно в осередку запалення. Прозапальні цитокіни можуть вироблятися також нейтрофілами, дендритними клітинами, активованими В-, NK- та Т-лімфоцитами. У осередку проникнення патогенів цитокіни першими починають синтезувати нечисленні місцеві запальні макрофаги. Потім у процесі еміграції лейкоцитів із кровотоку чисельність клітин-продуцентів зростає та їх спектр розширюється. Зокрема, до синтезу прозапальних цитокінів підключаються стимульовані продуктами мікроорганізмів та факторами запалення епітеліальні, ендотеліальні, синовіальні, гліальні клітини, фібробласти. Гени цитокінів відносять до індуцибельних. Природні індуктори їхньої експресії - патогени та їх продукти, що діють через TLR та інші патогенрозпізнавальні рецептори. Класичний індуктор – бактеріальний ЛПС. У той же час деякі прозапальні цитокіни (IL-1, TNFa) самі здатні індукувати синтез прозапальних цитокінів.
Прозапальні цитокіни синтезуються і секретуються досить швидко, хоча кінетика синтезу різних цитокінів цієї групи неоднакова. У типових випадках (швидкий варіант) експресію їхньої мРНК відзначають через 15-30 хв після індукції, поява білкового продукту в цитоплазмі - через 30-60 хв, вміст його в позаклітинному середовищі досягає максимуму через 3-4 год. Синтез цитокінів конкретною клітиною триває досить нетривалий час - зазвичай трохи більше доби. Не весь матеріал, що синтезується, секретується. Деяка кількість цитокінів експресується на поверхні клітини або міститься у цитоплазматичних гранулах. Викид гранул можуть викликати самі активуючі сигнали, як і продукція цитокінів. Це забезпечує швидке (протягом 20 хв) надходження цитокінів у вогнище ураження.
Прозапальні цитокіни виконують багато функцій. Основна їхня роль – «організація» запальної реакції (рис. 2.55). Один з найбільш важливих та ранніх ефектів прозапальних цитокінів – посилення експресії молекул адгезії на ендотеліальних клітинах, а також на самих лейкоцитах, що призводить до міграції у вогнище запалення лейкоцитів із кров'яного русла (див. розділ 2.3.3). Крім того, цитокіни індукують посилення кисневого метаболізму клітин, експресії ними рецепторів для цитокінів та інших факторів запалення, стимуляцію вироблення цитокінів, бактерицидних пептидів тощо. Прозапальні цитокіни надають переважно місцеву дію. Попадання надмірно секретованих прозапальних цитокінів у циркуляцію сприяє прояву системних ефектів запалення, а також стимулює вироблення цитокінів клітинами, віддаленими від вогнища запалення. На системному рівні прозапальні цитокіни стимулюють продукцію білків гострої фази, викликають підвищення температури тіла, діють на

Рис. 2.55. Внутрішньоклітинна передача сигналу, що запускається прозапальними цитокінами та механізми активації прозапальних генів

ендокринну та нервову системи, а у високих дозах призводять до розвитку патологічних ефектів (аж до шоку, подібного до септичного).
IL-1 - збірне позначення сімейства білків, що включає понад 11 молекул. Функція більшості їх невідома, проте 5 молекул - IL-1a (по сучасної класифікації- IL-1F1), IL-1p (IL-1F2), IL-1RA (IL-1F3), IL-18 (IL-1F4) та IL-33 (IL-1F11) - активні цитокіни.
IL-1a та IL-1P традиційно називають IL-1, оскільки вони взаємодіють з одним і тим же рецептором та їх ефекти невиразні. Гени цих цитокінів локалізовані у довгому плечі хромосоми 2 людини. Гомологія з-поміж них на нуклеотидному рівні становить 45%, на амінокислотному - 26%. Обидві молекули мають складчасту структуру: вони містять 6 пар антипаралельних розчинів і мають форму трилистника. Клітини синтезують молекулу-попередник із молекулярною масою близько 30 кДа, позбавлену сигнальних пептидів, що свідчить про незвичайний шлях процесингу молекули IL-1. Молекулярна маса зрілих білків – близько 18 кДа.
IL-1a існує у трьох формах - внутрішньоклітинній (розчинна молекула присутня в цитозолі та виконує регуляторні функції), мембранній (молекула доставляється на поверхню клітини за рахунок механізму, аналогічного рециклінгу рецепторів і заякорюється в мембрані) та секретіуремою (молекула секретується в первісному вигляді , але піддається процесингу - розщепленню позаклітинними протеазами з утворенням активного цитокіну масою 18 кДа). Основний варіант молекули IL-1a у людини – мембранний. У такій формі дія цитокіну більш виражена, але проявляється лише локально.
Процесинг IL-1P відбувається усередині клітини з участю спеціалізованого ферменту - IL-1-конвертази (каспази 1), що у лізосомах.
Активація цього ферменту здійснюється у складі інфламмосоми - тимчасової надмолекулярної структури, що включає, крім неактивної каспази 1, внутрішньоклітинні рецептори сімейства NLR (див. розділ 2.2.3) - NOD1, NOD2, IPAF та ін. Для активації каспази 1 необхідно розпізнавання названими рецепторами що спричиняє розвиток активаційного сигналу. В результаті відбувається утворення транскрипційного фактора NF-kB і індукція прозапальних генів, а також активація інфламмосоми і каспази, що міститься в ній. Активований фермент розщеплює молекулу-попередницю IL-1P, і утворився зрілий цитокін з молекулярною масою 1.
IL-1a, IL-1P, а також рецепторний антагоніст IL-1 мають загальні рецептори, що експресуються спонтанно на багатьох типах клітин. При активації клітин ними зростає кількість мембранних рецепторів для IL-1. Основний з них - IL-1RI - у позаклітинній частині містить 3 імуноглобуліноподібні домени. Його внутрішньоклітинна частина представляє TIR-домен, структурно схожий з аналогічними доменами TLR і запускає ті ж сигнальні шляхи (див. розділ 2.2.1). Число цих рецепторів невелике (200-300 на клітину), але вони мають високу спорідненість до IL-1 (Kd дорівнює 10-11 М). Інший рецептор - IL-1RII - позбавлений сигнальної складової в цитоплазматичній частині, не передає сигнал і служить рецептором-пасткою. У передачі сигналу від IL-1RI беруть участь ті ж фактори, що і для TLR (наприклад, MyD88, IRAK і TRAF6), що призводить до аналогічних результатів - утворення транскрипційних факторів NF-kB і АР-1, що викликають експресію одного і того ж набору генів (див. рис. 2.12). Ці гени відповідають за синтез прозапальних цитокінів, хемокінів, молекул адгезії, ферментів, що забезпечують бактерицидність фагоцитів, та інших генів, продукти яких беруть участь у розвитку запальної реакції. До продуктів, секрецію яких індукують IL-1, належить і IL-1, тобто. у разі спрацьовує петля позитивної зворотний зв'язок.
Мішенями IL-1 потенційно можуть бути будь-які клітини організму. Найбільшою мірою його дія зачіпає ендотеліальні клітини, всі види лейкоцитів, клітини хрящової та кісткової тканин, синовіальні та епітеліальні клітини, багато різновидів нервових клітин. Під впливом IL-1 відбувається індукція експресії понад 100 генів; за його участю реалізується понад 50 різних біологічних реакцій. Основні ефекти IL-1 викликають еміграцію лейкоцитів та активацію їх фагоцитарної та бактерицидної активності. Вони впливають також на систему згортання і судинний тонус, визначаючи особливості гемодинаміки в осередку запалення. IL-1 має багатопланову дію на клітини не тільки вродженого, але й адаптивного імунітету, зазвичай стимулюючи прояви і того, і іншого.
IL-1 має безліч системних ефектів. Він стимулює вироблення гепатоцитами білків гострої фази, при дії на центр терморегуляції гіпоталамуса викликає розвиток лихоманки, бере участь у розвитку системних проявів запального процесу (наприклад, у нездужанні, зниженні апетиту, сонливості, адинамії), що пов'язано з дією IL-1 на ЦНС. Підсилюючи експресію рецепторів для колонієстимулюючих факторів, IL-1 сприяє посиленню гемопоезу, з чим пов'язана його радіозахисна дія. IL-1 стимулює вихід із кісткового мозку лейкоцитів, насамперед нейтрофілів, у тому числі незрілих, що призводить до появи при запаленні лейкоцитозу та зсуву лейкоцитарної формули вліво (накопичення незрілих форм клітин). Ефекти IL-1 впливають на вегетативні функції та навіть на вищу нервову діяльність (зміна поведінкових реакцій тощо). Мішенями IL-1 можуть бути також хондроцити та остеоцити, з чим пов'язана здатність IL-1 викликати руйнування хряща та кістки при їх залученні до запального процесу і навпаки, гіперплазія патологічних тканин (паннус при ревматоїдному артриті). Пошкоджуюча дія IL-1 проявляється і при септичному шоці, пошкодженні суглобів при ревматоїдному артриті та інших патологічних процесів.
Дублювання IL-1 ефектів бактеріальних продуктів пов'язане з потребою у багаторазовому відтворенні активуючого ефекту патогенів без їхньої дисемінації. Мікроорганізми стимулюють лише клітини, що знаходяться у безпосередній близькості від місця проникнення, насамперед локальні макрофаги. Потім той самий ефект багаторазово відтворюється молекулами IL-1p. Виконання IL-1 зазначеної функції полегшується експресією їх рецепторів майже всіма клітинами організму під час активації (відбувається насамперед у вогнищі запалення).
Рецепторний антагоніст IL-1 (IL-1RA) гомологічний IL-1a та IL-1P (гомологія становить відповідно 26% та 19%). Він взаємодіє з рецепторами IL-1, але не здатний передавати у клітину сигнал. В результаті IL-1RA виступає у ролі специфічного антагоніста IL-1. IL-1RA секретують ті ж клітини, що і IL-1, цей процес не вимагає участі каспази 1. Вироблення IL-1RA індукують ті ж фактори, що й синтез IL-1, проте деяка його кількість спонтанно продукують макрофаги та гепатоцити. В результаті цей фактор постійно присутній у сироватці крові. Ймовірно, це необхідно для запобігання негативних наслідківсистемної дії IL-1, що виробляється у значних кількостях при гострому запаленні. В даний час проводять випробування рекомбінантного IL-1RA як лікарського препаратупри лікуванні хронічних запальних захворювань (ревматоїдний артрит тощо)
IL-18 - прозапальний цитокін, споріднений IL-ф: він також синтезується у вигляді попередника, що конвертується за участю каспази 1; взаємодіє з рецептором, цитоплазматична частина якого містить домен TIR та передає сигнал, що призводить до активації NF-kB. В результаті відбувається активація всіх прозапальних генів, проте вона виражена слабше, ніж при дії IL-1. Окрема властивість IL-18 – індукція (особливо у поєднанні з IL-12) синтезу клітинами IFNy. У відсутності IL-12 IL-18 індукує синтез антагоніста IFNy - IL-4 та сприяє розвитку алергічних реакцій. Дія IL-18 обмежує розчинний антагоніст, який зв'язує його в рідкій фазі.
IL-33 структурно дуже близький IL-18. Процесинг IL-33 теж відбувається за участю каспази 1. Однак цей цитокін відрізняється від інших представників сімейства IL-1 виконуваними функціями. Своєрідність дії IL-33 значною мірою зумовлена ​​тим, що його рецептор експресується вибірково на 2-клітинах. У зв'язку з цим IL-33 сприяє секреції ^2-цитокінів IL-4, IL-5, IL-13 та розвитку алергічних процесів. Він не надає суттєвої прозапальної дії.
Чинник некрозу пухлини а (ФНОа чи TNFa) - представник іншого сімейства імунологічно значимих білків. Це прозапальний цитокін з широким спектром активності. TNFa має складчасту структуру. Він синтезується у вигляді функціонально активної мембранної молекули про-TNFa з молекулярною масою 27 кДа, що представляє трансмембранний білок II типу (тобто його N-кінцева частина спрямована всередину клітини). В результаті протеолізу у позаклітинному домені формується розчинний мономер з молекулярною масою 17 кДа. Мономери TNFa спонтанно формують тримач із молекулярною масою 52 кДа, що представляє основну форму цього цитокіну. Тример має дзвонову форму, причому субодиниці з'єднуються своїми С-кінцями, що містять по 3 ділянки зв'язування з рецептором, тоді як N-кінці один з одним не пов'язані і не беруть участь у взаємодії з рецепторами (а отже, і у виконанні цитокін своїх функцій). При кислих значеннях рН TNFa набуває a-спіральної структури, що обумовлює зміну деяких його функцій, зокрема, посилення цитотоксичності. TNF – прототипічний член великого сімейства молекул суперродини TNF (табл. 2.31). До нього відносять лімфотоксин a і в (в розчинній формі існує тільки перший), а також багато мембранних молекул, що беруть участь у міжклітинних взаємодіях (CD154, FasL, BAFF, OX40-L, TRAIL, APRIL, LIGHT), які будуть згадуватися далі в різних контекстах. Згідно з сучасною номенклатурою, назва членів суперродини складається зі скорочення TNFSF та порядкового номера (для TNFa – TNFSF2, для лімфотоксину a – TNFSF1).
Таблиця 2.31. Основні представники сімейств фактора некрозу пухлини та його рецепторів

Чинник (ліганд)	Хро мосома	Молекулярна маса, кДа	Рецептор
TNFa (TNFSF2)	6р	17; тримач - 52; глікозильована форма - 25,6	TNF-R1, TNF-R2 (TNFRSF1, TNFRSF2)
Лімфотоксину (TNFSF1)	6р	22,3	TNF-R1, TNF-R2
Лімфотоксин в (TNFSF3)	6р	25,4	LTp-R (TNFRSF3)
OX-40L (TNFSF4)	1q	34,0	OX-40 (TNFRSF4; CD134)
CD40L (TNFSF5; CD154)	Xp	39,0	CD40 (TNFRSF5)
FasL (TNFSF6; CD178)	1q	31,5	Fas/APO-1 (CD95) (TNFRSF6)
CD27L (TNFSF7, CD70)	19p	50,0	CD27 (TNFRSF7)
CD30L (TNFSF8)	9q	40,0	CD30 (TNFRSF8)
4-1BBL (TNFSF9)	19p	27,5	4-1BB (TNFRSF9; CD137)
TRAIL (TNFSF10)	3q	32,0	ВК4б ВК5
APRIL (TNFSF13)	17p	27,0	BCMA, TACI
LIGHT (TNFSF14)	16q	26,0	HVEM (TNFRSF14)
GITRL (TNFSF18)	1p	22,7	GITR (TNFRSF18)
BAFF (TNFSF20)	13	31,2	BAFFR, TACI, BCMA

Основні продуценти TNFa, як і IL-1, - моноцити та макрофаги. Його секретують також нейтрофіли, ендотеліальні та епітеліальні клітини, еозинофіли, опасисті клітини, В- та Т-лімфоцити при їх залученні до запального процесу. TNFa виявляють у кровотоку раніше за інших прозапальних цитокінів - вже через 20-30 хв після індукції запалення, що пов'язано зі "скиданням" клітинами мембранної форми молекули, а можливо також з викидом TNFa у складі вмісту гранул.
Є 2 типи рецепторів TNF, загальні для TNFa та лімфотоксину a - TNFRI (від tumor necrosis factor receptor I) та TNFRII з молекулярною масою відповідно 55 та 75 кДа. TNFRI присутній практично на всіх клітинах організму, крім еритроцитів, а TNFRII – переважно на клітинах імунної системи. TNFR утворюють велике сімейство, до якого входять молекули, що беруть участь у взаємодії клітин та індукції клітинної загибелі – апоптозу. Спорідненість TNFa до TNFRI нижче, ніж до TNFRII (відповідно близько 5х10-10 М та 55х10-11 М. При зв'язуванні TNFa-тримера відбувається необхідна для передачі сигналу тримеризація його рецепторів).
Особливості передачі сигналу від цих рецепторів багато в чому визначаються структурою внутрішньоклітинної частини. Цитоплазматична частина TNFRI представлена ​​так званим доменом смерті, від якого надходять сигнали, що призводять до увімкнення механізму апоптозу; TNFRII позбавлений домену смерті. Передача сигналу від TNFRI відбувається за участю адапторних білків TRADD (TNFR-associated death domain) і FADD (Fas-associated death domain), що також містять домени смерті. Крім шляху, що призводить до розвитку апоптозу (через активацію каспази 8 або синтез цераміду), виділяють ще кілька сигнальних шляхів, що включаються за участю факторів TRAF2/5 та RIP-1. Перший із названих факторів передає сигнал шляхом, що призводить до активації фактора NF-kB, тобто. за класичним шляхом індукції прозапальних генів (див. рис. 2.55). Сигнальний шлях, що активується фактором RIP-1, призводить до активації MAP-каскаду з кінцевим продуктом – транскрипційним фактором АР-1. Цей фактор включає гени, що забезпечують активацію клітини та запобігають розвитку апоптозу. Долю клітини, таким чином, визначає баланс про- та антиапоптотичних механізмів, що запускаються при зв'язуванні TNFa з TNFRI.
Реалізація функцій TNFa пов'язана переважно з дією через TNFRI – виключення відповідного гена призводить до розвитку тяжкого імунодефіциту, тоді як наслідки інактивації гена TNFRII незначні. На піку запальної реакції рецептори ФНПa можуть «скидатися» з мембрани та виходити у міжклітинний простір, де вони пов'язують ФНПa, надаючи протизапальну дію. У зв'язку з цим розчинні форми TNFR використовують для лікування хронічних запальних захворювань. При цьому виявилося, що препарат на основі TNFRII розчинного виявився клінічно найбільш ефективним.
Як і IL-1, TNFa посилює експресію молекул адгезії, синтез прозапальних цитокінів та хемокінів, білків гострої фази, ферментів фагоцитарних клітин тощо. Поряд із IL-1, TNFa бере участь у формуванні всіх основних місцевих, а також деяких системних проявів запалення. Він активує ендотеліальні клітини, стимулює ангіогенез, посилює міграцію та активує лейкоцити. TNFa більшою мірою, ніж IL-1, впливає на активацію та проліферацію лімфоцитів. У комбінації з IFNy TNFa індукує активність NO-синтази фагоцитів, що значно посилює їхній бактерицидний потенціал. TNFa стимулює проліферацію фібробластів, сприяючи загоєнню ран. При підвищеному локальному виробленні TNFa переважають процеси пошкодження тканин, що проявляються розвитком геморагічного некрозу. Крім цього TNFa пригнічує активність ліпопротеїнової ліпази, що послаблює ліпогенез і призводить до розвитку кахексії (одна з первісних назв TNFa – кахексин). Підвищене вивільнення TNFa та його накопичення у циркуляції, наприклад при дії високих доз бактеріальних суперантигенів, спричиняє розвиток тяжкої патології – септичного шоку. Таким чином, дія TNFa, спрямована на виконання захисної функції та підтримання гомеостазу, може супроводжуватися важкими токсичними ефектами (місцевими та системними), які нерідко є причиною смерті.
IL-6 - прозапальний цитокін широкої дії. Він також служить прототипічним фактором сімейства цитокінів, що включає, крім власне IL-6, онкостатин М (OSM), лейкемія-інгібуючого фактора (LIF), циліарний нейротрофічний фактор (CNTF), кардіотропін-1 (CT-1), а також IL-11 та IL-31. Молекулярна маса IL-6 – 21 кДа. IL-6 виробляють моноцити та макрофаги, ендотеліальні, епітеліальні, гліальні, гладком'язові клітини, фібробласти, Т-лімфоцити типу Th2, а також багато пухлинних клітин. Вироблення IL-6 мієлоїдними клітинами індукується при взаємодії їх TLR з мікроорганізмами та їх продуктами, а також під впливом IL-1 та TNFa. При цьому протягом 2 годин вміст IL-6 у плазмі зростає у 1000 разів.
Рецептори всіх факторів сімейства IL-6 містять загальний компонент - ланцюг GP130, присутній практично на всіх клітинах організму. Другий компонент рецептора є індивідуальним для кожного цитокіну. Специфічна ланцюг рецептора IL-6 (gp80) відповідає за зв'язування цього цитокіна, тоді як gp130 бере участь у передачі сигналу, оскільки пов'язана з тирозинкіназами Jak1 і Jak2. При взаємодії IL-6 з рецептором запускається наступна послідовність подій: IL-6-мономер взаємодіє з ланцюгом gp80, відбувається димеризація комплексів (2 молекули цитокіна - 2 ланцюги gp80), після чого до комплексу приєднується 2 ланцюги gр130, що призводить до фосфорилювання Jak- кіназ. Останні фосфорилюють фактори STAT1 та STAT3, які димеризуються, переміщаються в ядро ​​та пов'язують промотори генів-мішеней. Ланцюг gp80 легко «змивається» з клітини; у вільній формі вона взаємодіє з цитокіном, инактивируя його, тобто. виступає як специфічний інгібітор IL-6.
IL-6 бере участь у індукції майже всього комплексу місцевих проявів запалення. Він впливає на міграцію фагоцитів, посилюючи вироблення СС-хемокінів, що залучають моноцити та лімфоцити, та послаблюючи продукцію СГС-хемокінів, що залучають нейтрофіли. Прозапальні ефекти IL-6 виражені слабше, ніж у IL-1 та TNFa, на противагу яким він не посилює, а пригнічує вироблення прозапальних цитокінів (IL-1, TNFa та IL-6) та хемокінів клітинами, залученими до запального процесу. Таким чином, IL-6 поєднує властивості про- та протизапальних цитокінів і бере участь не тільки в розвитку, але і в обмеженні запальної реакції.
IL-6 – основний фактор, що індукує в гепатоцитах експресію генів білків гострої фази. IL-6 впливає різні етапи гемопоэза, зокрема проліферацію і диференціювання стовбурових клітин. Він служить ростовим фактором незрілих плазматичних клітин, суттєво посилюючи гуморальну імунну відповідь. IL-6 впливає також на Т-лімфоцити, підвищуючи активність цитотоксичних Т-клітин.
IL-17 та пов'язані з ним цитокіни. Група цитокінів, що включає різновиди IL-17, привернула загальну увагу у зв'язку з відкриттям особливого різновиду Т-хелперів - Th17, що бере участь у розвитку деяких ушкоджуючих форм запальних реакцій, зокрема, при аутоімунних процесах (див. розділ 3.4.3.2). Роль цих цитокінів у реакціях адаптивної імунної відповіді буде розглянута далі. Тут наведемо лише загальну характеристикуцитокінів і коротко розглянемо їх роль реакціях вродженого імунітету.
Сімейство IL-17 включає 6 білків, що позначаються літерами від А до F. Властивості прозапальних цитокінів з них мають IL-17A і IL-17F. Вони є гомодимерами, скріпленими дисульфідним зв'язком; їхня молекулярна маса - 17,5 кДа. Ці цитокіни продукуються згаданими Th17, а також CD8+ Т-клітинами, еозинофілами, нейтрофілами. IL-23 стимулює розвиток ТИ7-клітин та вироблення IL-17.
Рецептори для IL-17 експресуються багатьма клітинами - епітеліальними, фібробластами, клітинами імунної системи, зокрема нейтрофілами. Основний результат взаємодії IL-17 з рецептором полягає, як і при дії інших прозапальних цитокінів, в індукції фактора NF-kB та експресії численних NF-KB-залежних генів запалення.
Один із важливих біологічних ефектів IL-17 (поряд з IL-23) – підтримання гомеостазу нейтрофілів. Ці цитокіни посилюють утворення нейтрофілів, стимулюючи вироблення G-CSF. При цьому посилення або ослаблення вироблення IL-17 та IL-23 регулюється чисельністю нейтрофілів у периферичних тканинах: зниження числа цих клітин у результаті апоптозу призводить до посилення вироблення цитокінів.
Прозапальна дія IL-17 реалізується головним чином через посилення вироблення інших цитокінів (IL-8, IL-6, y-CSF, ряд хемокінів) та експресії молекул адгезії. У мишей, трансгенних IL-17 або IL-23, розвивається системне хронічне запалення, що має інтерстиціальний характер, з інфільтрацією нейтрофілами, еозинофілами, макрофагами і лімфоцитами різних органів. За цими цитокінами визнають провідну роль розвитку хронічних аутоімунних захворювань.
Сімейство IL-12
IL-12 був ідентифікований за здатністю активувати NK-клітини, викликати проліферацію Т-лімфоцитів та індукувати синтез IFNy. IL-12 займає особливе місце у ряді цитокінів, що виробляються клітинами системи вродженого імунітету, оскільки він (як і його головні продуценти - дендритні клітини) служить сполучною ланкою між вродженим та адаптивним імунітетом. З іншого боку, IL-12 входить до тандему IL-12-IFNy, якому належить ключова роль у здійсненні імунного захисту від внутрішньоклітинних патогенів.
IL-12 являє димер, що складається з субодиниць р40 та р35. Його сумарна молекулярна маса – 75 кДа. Функціональна активність IL-12 пов'язана з його субодиницею р40. «Повномасштабний» IL-12 секретують активовані моноцити, макрофаги, мієлоїдні дендритні клітини, нейтрофіли, епітеліальні клітини бар'єрних тканин (вони продукують і ^-12р35 та IL-12p40 субодиниці цитокіну). Більшість клітин організму синтезує тільки функціонально неактивну субодиницю ^-12р35. Кількість гетеродимеру IL-12, що секретується клітиною, обмежена субодиницею р35. IL-12p40 синтезується надлишку і може димеризуватися з утворенням гомодимеру, що виступає в якості антагоніста IL-12, а також хемоаттрактанту. Індуктори вироблення IL-12 - насамперед патогени, що розпізнаються TLR та іншими патернрозпізнавальними рецепторами. Вироблення IL-12 посилюють IL-1, IFNy, а також міжклітинні взаємодії, опосередковані CD40-CD154 та іншими парами молекул сімейства - TNFR.
Рецептор IL-12 найсильніше експресований на NK-клітинах, активованих ТИ-клітинах і цитотоксичних Т-лімфоцитах і меншою мірою - на дендритних клітинах. Експресія рецептора IL-12 активованими Т-клітинами посилюється під впливом IL-12, IFNy, IFNa, TNFa та при костимуляції через рецептор CD28. Рецептор для IL-12 представляє димер, утворений субодиницями IL-12RP1 (100 кДа), та IL-12RP2 (130 кДа, CD212), з яким асоційований білок з молекулярною масою 85 кДа. У зв'язуванні IL-12 беруть участь і Pj і р2 ланцюга, тоді як передачі сигналу задіяна переважно субодиниця IL-12RP2. Внутрішньоклітинний домен Pj-ланцюга асоційований з кіназою JAK2, внутрішньоклітинний домен Р2-ланцюга - з кіназою Tyk2. Кінази фосфорилюють транскрипційні фактори STAT1, STAT3, STAT4 та STAT5.
Головна функція IL-12, обумовлена ​​його здатністю стимулювати цитотоксичні лімфоцити (NK і T) та індукувати диференціювання Thl-клітин (див. розділ 3.4.3.1), - запуск клітинних механізмів захисту від внутрішньоклітинних патогенів. IL-12 діє на NK- та NKT-клітини вже на ранніх стадіях імунних процесів, посилюючи проліферацію та цитотоксичну активність NK-клітин, а пізніше – цитотоксичних Т-лімфоцитів та синтез усіма цими клітинами IFNy. Дещо пізніше IL-12 індукує диференціювання Thl-клітин, що теж продукують IFNy. Умова індукції Thl-клітин – попередня експресія активованими CD4+ Т-клітинами субодиниці рецептора IL-12RP2. Після цього клітини набувають здатності зв'язувати IL-12, що призводить до активації фактора STAT4, що регулює експресію генів, характерних для Thl-клітин (для експресії гена IFNG більш важлива дія транскрипіцонного фактора T-bet). Одночасно IL-12 пригнічує диференціювання ^2-клітин і послаблює вироблення клітинами
В-ряди антитіл класів IgE та IgA. Діючи на дендритні та інші АПК IL-12 індукує експресію костимулюючих молекул (CD80/86 та ін), а також продуктів МНС-II АПК. Таким чином, IL-12 відіграє сполучну роль між вродженим та адаптивним імунітетом та посилює імунні механізми, відповідальні за захист від внутрішньоклітинних патогенів та пухлин.
До сімейства IL-12 відносять IL-23, IL-27 та IL-35. Ці цитокіни представляють гетеродимери: IL-23 утворений двома субодиницями - ^-23р19 та IL-12p40 (ідентична відповідній субодиниці IL-12), IL-27 - субодиницями Ebi3 та IL-27p28, IL-35 - субодиницями. Ці цитокіни продукуються переважно дендритними клітинами. Вироблення цитокінів сімейства IL-12 запускають представлені на патогенах PAMP та цитокіни, особливо GM-CSF.
Рецепція IL-23 здійснюється двома різними структурами: субодиницю IL-12p40 розпізнає ргцепь рецептора для IL-12, а субодиницю ^-23р19 - особливий рецептор - IL-23R. Основну роль передачі сигналу від IL-23 грає STAT4. Рецептор для IL-27 активує молекули WSX-1 (гомолог р2-субодиниці IL-12R) і gp130 (поліпептидний ланцюг, що входить до складу рецепторів для цитокінів сімейства IL-6).
Подібно до IL-12, IL-23 та IL-27 діють переважно на CD4+ Т-клітини, сприяючи їх диференціювання по Th1-шляху. Особливості IL-23 – переважна дія на Т-клітини пам'яті, а також здатність підтримувати розвиток Т-хелперів типу Th17. IL-27 відрізняється від двох інших цитокінів сімейства здатністю викликати проліферацію не тільки активованих, а й CD4+ Т-клітин, що спочивають. Нещодавно було показано, що IL-27 і IL-35 можуть виступати як регуляторні (супресорні) фактори, оскільки їх субодиниця Ebi3 - мета ключового фактора регуляторних Т-клітин FOXP3.
Колонієстимулюючі фактори (CSF) (табл. 2.32) або гемопоетини представлені трьома цитокінами - GM-CSF, G-CSF та M-CSF. До них функціонально близький IL-3 (Multi-CSF). Ці фактори називають колонієстимулюючими, оскільки вперше були ідентифіковані за здатністю підтримувати зростання in vitro колоній гемопоетичних клітин відповідного складу. IL-3 має найбільш широкий спектр дії, оскільки підтримує зростання будь-яких колоній гемопоетичних клітин, крім лімфоїдних. GM-CSF підтримує зростання як змішаних гранулоцитарно-моноцитарних колоній, так і окремо колоній гранулоцитів та моноцитів/макрофагів. G-CSF та M-CSF спеціалізуються на підтримці зростання та диференціювання відповідних колоній. Ці фактори не тільки забезпечують виживання та проліферацію кровотворних клітин зазначених типів, але й здатні активувати вже зрілі диференційовані клітини (M-CSF – макрофаги, G-CSF – нейтрофіли). M-CSF бере участь у диференціювання моноцитів макрофаги і пригнічує диференціювання моноцитів в дендритні клітини. G-CSF, крім дії на гранулоцитарну гілку гемопоезу, викликає мобілізацію кровотворних стовбурових клітин із кісткового мозку в кровотік.
Таблиця 2.32. Характеристика колонієстимулюючих факторів

Назва ня	Хромо сома	Молекулярна маса, кДа	Клітини- продуценти	Клітини- мішені	Рецепт тори
GM-CSF	5q	22	Макрофаги, Т-клітини, NK-клітини, стромальні клітини, епітеліальні клітини	Макрофаги, нейтрофіли, еозинофіли, Т-клітини, дендритні клітини, гемопоетичні клітини	GM- CSFR а/Р
G-CSF	17q	18-22		Нейтрофіли, еозинофіли, Т-клітини, гемопоетичні клітини	G-CSFR (1 ланцюг)
M-CSF	5q	45/70 (димер)	Макрофаги, стромальні клітини, епітеліальні клітини	Макрофаги, гемопоетичні клітини	c-Fms
Фактор стовбурових клітин	12q	32	Стромальні клітини	Гемопоетичні клітини, В-клітини, огрядні клітини	c-Kit
Flt-3- ліганд	19q	26,4	Стромальні клітини	Гемопоетичні клітини, огрядні клітини	Flt-3

G-CSF, GM-CSF та IL-3 структурно характеризуються як гемопоетини, що містять 4 а-спіральні домени. Їхні рецептори містять по 2 поліпептидні ланцюги, їх відносять до сімейства гемопоетинових рецепторів. M-CSF відрізняється від інших CSF. Він являє собою димерну молекулу і існує як у розчинній, так і в мембранозв'язаних формах. Його рецептор має позаклітинні Ig-подібні домени та внутрішньоклітинний домен, що має активність тирозинкінази (найменування цієї кінази-протоонкогену - з-Fms - іноді переносять на весь рецептор). При зв'язуванні М-CSF з рецепторами відбувається їхня димеризація та активація кінази.
Колонієстимулюючі фактори продукуються ендотеліальними клітинами та фібробластами, а також моноцитами/макрофагами. GM-CSF та IL-3, крім того, синтезуються Т-лімфоцитами. Під впливом бактеріальних продуктів (через патернрозпізнавальні рецетори) та прозапальних цитокінів синтез та секреція колонієстимулюючих факторів значно зростає, що призводить до посилення мієлопоезу. Особливо сильно стимулюється гранулоцитопоез, що супроводжується прискореною еміграцією клітин, зокрема незрілих, на периферію. Це створює картину нейтрофільного лейкоцитозу зі зсувом формули вправо, характерним для запалення. Препарати на основі GM- та G-CSF застосовують у клінічній практиці для стимуляції гранулоцитопоезу, ослабленого цитотоксичними впливами (опромінення, прийом хіміопрепаратів при лікуванні пухлинних захворювань тощо). G-CSF застосовують для мобілізації стовбурових кровотворних клітин з подальшим використанням індукованої лейкомаси для відновлення порушеного гемопоезу.
Фактор стовбурових клітин (SCF - stem cell factor, c-kit ligand) секретують клітини строми кісткового мозку (фібробласти, ендотеліальні клітини), а також різні типиклітин у період ембріонального розвитку. SCF існує у вигляді трансмембранної та розчинної молекул (остання утворюється в результаті протеолітичного відщеплення позаклітинної частини). SCF виявляють у плазмі крові. Його молекула має два дисульфідні зв'язки. Рецептор SCF - с-Кк - має тирозинкіназну активність і за своєю структурою близький до Flt-3 і c-Fms (рецептор M-CSF). При зв'язуванні SCF відбуваються димеризація рецепторів та їхнє фосфорилювання. Передача сигналу відбувається за участю PI3K та MAP-каскаду.
Мутації гена SCF та його рецептора описані давно (мутації steel); у мишей вони проявляються зміною забарвлення вовни та порушенням гемопоезу. Мутації, що порушують синтез мембранної форми фактора, спричиняють грубі дефекти розвитку ембріона. Спільно з іншими факторами SCF бере участь у підтримці життєздатності стовбурових кровотворних клітин, забезпечує їх проліферацію, підтримує ранні етапи гемопоезу. SCF особливо важливий для еритропоезу та розвитку опасистих клітин, а також служить ростовим фактором для тимоцитів на стадіях DN1 та DN2.
За структурою та біологічною активністю подібними до SCF властивостями володіє фактор Flt-3L- (Fms-like thyrosinkinase 3-ligand), який у поєднанні з іншими факторами підтримує ранні етапи мієлопоезу та розвиток В-ліфмоцитів. SCF відіграє роль фактора зростання лейкозних мієлобластів.
Хемокіни, які мають важливий гуморальний фактор запалення та вродженого імунітету, розглянуті вище при описі хемотаксису лейкоцитів (див. розділ 2.3.2).

І імунорегуляції, які секретуються неендокринними клітинами (в основному, імунними) та надають місцеву дію на сусідні клітини-мішені.

Цитокіни регулюють міжклітинні та міжсистемні взаємодії, визначають виживання клітин, стимуляцію або пригнічення їх зростання, диференціацію, функціональну активність та апоптоз, а також забезпечують узгодженість дії імунної, ендокринної та нервової систем на клітинному рівні. нормальних умовахта у відповідь на патологічні впливи.

Важлива особливість цитокінів, що відрізняє їх від інших біолігандів, полягає в тому, що вони не виробляються "на запас", не депонуються, не циркулюють довго за кровоносною системою, а виробляються "на вимогу", живуть короткий час і надають місцеве вплив на найближчі клітини -мішені.

Цитокіни разом з клітинами, що їх продукують, утворюють «мікроендокринну систему» , яка забезпечує взаємодію клітин імунної, кровотворної, нервової та ендокринної систем. Образно можна сказати, що за допомогою цитокінів клітини імунної системи спілкуються один з одним і з іншими клітинами організму, передаючи від цитокін-продукуючих клітин команди зміну стану клітин-мішеней. І з цього погляду цитокіни можна назвати для імунної системи «цитотрансмітерами», «цитомедіаторами» або «цитомодуляторами»за аналогією з нейротрансмітерами, нейромедіаторами та нейромодуляторами нервової системи.

Термін "цитокіни" було запропоновано S. Cohen у 1974 році.

Цитокіни разом з факторами зростання відносяться до гістогормонам (тканинним гормонам) .

Функції цитокінів

1. Запальні, тобто. сприяють запальному процесу.

2. Протизапальні, тобто. гальмують запальний процес.

3. Ростові.

4. Диференціювальні.

5. Регуляторні.

6. Активуючі.

Види цитокінів

1. Інтерлейкіни (ІЛ) та фактор некрозу пухлин (ФНП)
2. Інтерферони.
3. Малі цитокіни.
4. Колонієстимулюючі фактори (КСФ).

Функціональна класифікація цитокінів

1. Прозапальні, що забезпечують мобілізацію запальної відповіді (інтерлейкіни 1,2,6,8, ФНПα, інтерферон γ).
2. Протизапальні, що обмежують розвиток запалення (інтерлейкіни 4,10, TGFβ).
3. Регулятори клітинного та гуморального імунітету (природного або специфічного), що володіють власними ефекторними функціями (противовірусними, цитотоксичними).

Механізм дії цитокінів

Цитокіни виділяються активованою цитокін-продукуючої клітиною і взаємодіють з рецепторами клітин-мішеней, що знаходяться поруч з нею. Таким чином, від однієї клітини до іншої у вигляді пептидної речовини, що управляє (цитокіна) передається сигнал, який запускає в ній подальші біохімічні реакції. Неважко помітити, що цитокіни за механізмом своєї дії дуже нагадують. нейромодуляториале тільки вони секретуються не нервовими клітинами, а імунними та деякими іншими.

Цитокіни активні в дуже малих концентраціях, їх освіта та секреція відбувається короткочасно та суворо регулюються.
Цитокінів було відомо у 1995 році понад 30, а у 2010 – вже понад 200.

Цитокіни не мають суворої спеціалізації: той самий процес може стимулюватися в клітині-мішені різними цитокінами. У багатьох випадках діях цитокінів спостерігається синергізм, тобто. взаємопідсилення. Цитокіни не мають антигенної специфічності. Тому специфічна діагностика інфекційних, аутоімунних та алергічних захворювань за допомогою визначення рівня цитокінів неможлива. Але в медицині визначення їхньої концентрації в крові дає інформацію про функціональну активність різних типів імунокомпетентних клітин; про тяжкість запального процесу, його перехід на системний рівень та про прогноз захворювання.
Цитокіни діють на клітини, з'єднуючись з поверхневими рецепторами. Зв'язування цитокіну з рецептором призводить через низку проміжних етапів до активації відповідних генів. Чутливість клітин-мішеней до дії цитокінів змінюється залежно кількості цитокінових рецепторів з їхньої поверхні. Час синтезу цитокіну, як правило, буває коротким: лімітуючим фактором є нестабільність молекул мРНК. Окремі цитокіни (наприклад, ростові фактори) продукуються спонтанно, але більшість цитокінів індуковано секретуються.

Синтез цитокінів індукується, найчастіше, мікробними компонентами та продуктами (наприклад, бактеріальним ендотоксином). Крім того, один цитокін може бути індуктором для синтезу інших цитокінів. Так, наприклад, інтерлейкін-1 індукує продукцію інтерлейкінів-6, -8, -12, що забезпечує каскадний характер цитокінового контролю. Для біологічних ефектів цитокінів характерна поліфункціональність або плейотропність. Це означає, що той самий цитокін виявляє різноспрямовану біологічну активність, і в той же час одну і ту ж функцію можуть виконувати різні цитокіни. Цим забезпечується запас міцності та надійність системи цитокінової хеморегуляції. При спільному впливі на клітини цитокіни можуть виступати як як синергістів, так і як антагоністів.

Цитокіни є регуляторними пептидами, що продукуються клітинами організму. Таке широке визначення неминуче через гетерогенність цитокінів, але потребує додаткових пояснень. По-перше, до цитокінів відносяться прості поліпептиди, складніші молекули з внутрішніми дисульфідними зв'язками та білки, що складаються з двох і більше однакових або різних субодиниць, з молекулярною масою від 5 до 50 кДа. По-друге, цитокіни є ендогенними медіаторами, які можуть синтезуватися практично всіма клітинами організму, що містять ядро, причому гени деяких цитокінів експресуються у всіх без винятку клітинах організму.
До системи цитокінів нині відносять близько 200 індивідуальних поліпептидних речовин. Усі вони мають низку загальних біохімічних та функціональних характеристик, серед яких найважливішими вважаються такі: плейотропність та взаємозамінність біологічної дії, відсутність антигенної специфічності, проведення сигналу шляхом взаємодії зі специфічними клітинними рецепторами, формування цитокінової мережі. У зв'язку з цим цитокіни можуть бути виділені в нову самостійну систему регуляції функцій організму, що існує поряд з нервовою та гормональною регуляцією.
Очевидно, формування системи цитокінової регуляції еволюційно відбувалося разом із розвитком багатоклітинних організмів і було зумовлено необхідністю утворення посередників міжклітинної взаємодії, яких можуть бути зараховані гормони, нейропептиди і молекули адгезії. Цитокіни в цьому плані є найбільш універсальною системою регуляції, оскільки здатні проявляти біологічну активність як дистантно після секреції клітиною-продуцентом (місцево і системно), так і при міжклітинному контакті, біологічно активними у вигляді мембранної форми. Цим система цитокінів відрізняється від молекул адгезії, виконують вужчі функції лише за безпосередньому контакті клітин. У той же час система цитокінів відрізняється від гормонів, які в основному синтезуються спеціалізованими органами та діють після потрапляння в систему циркуляції.
Цитокіни мають плейотропні біологічні ефекти на різні типиклітин, головним чином, беручи участь у формуванні та регуляції захисних реакцій організму. Захист на місцевому рівні розвивається шляхом формування типової запальної реакції після взаємодії патогенів з паттерн-розпізнавальними рецепторами (мембранними Toll-рецепторами) з подальшим синтезом прозапальних цитокінів. Синтезуючись в осередку запалення, цитокіни впливають практично на всі клітини, що беруть участь у розвитку запалення, включаючи гранулоцити, макрофаги, фібробласти, клітини ендотелію та епітеліїв, а потім на Т-і В-лімфоцити.

В рамках імунної системи цитокіни здійснюють взаємозв'язок між неспецифічними захисними реакціями та специфічним імунітетом, діючи в обох напрямках. Прикладом цитокінової регуляції специфічного імунітету є диференціювання та підтримання балансу між Т-лімфоцитами хелперами 1-го та 2-го типів. У разі неспроможності місцевих захисних реакцій цитокіни потрапляють у циркуляцію, і їхня дія проявляється на системному рівні, що призводить до розвитку острофазової відповіді на рівні організму. При цьому цитокіни впливають практично на всі органи та системи, що беруть участь у регуляції гомеостазу. Дія цитокінів на ЦНС призводить до зміни всього комплексу поведінкових реакцій, змінюється синтез більшості гормонів, острофазових білків у печінці, експресія генів ростових та диференціювальних факторів, змінюється іонний склад плазми. Однак жодна з змін не носить випадкового характеру: всі вони або потрібні для безпосередньої активації захисних реакцій, або вигідні в плані перемикання енергетичних потоків для одного лише завдання - боротьби з патогеном, що впровадився. На рівні організму цитокіни здійснюють зв'язок між імунною, нервовою, ендокринною, кровотворною та іншими системами та служать для їх залучення до організації та регулювання єдиної захисної реакції. Цитокіни якраз і є тією організуючою системою, яка формує і регулює весь комплекс патофізіологічних зрушень при впровадженні патогенів.
В останні роки з'ясувалося, що регуляторна роль цитокінів в організмі не обмежується лише імунною відповіддю і може бути поділена на чотири основні складові:
Регуляція ембріогенезу, закладення та розвитку низки органів, у тому числі органів імунної системи.
Регуляція окремих нормальних фізіологічних функцій, наприклад, нормального кровотворення.
Регуляція захисних реакцій організму на місцевому та системному рівні.
Регулює процеси регенерації для відновлення пошкоджених тканин.
До цитокінів відносять інтерферони, колонієстимулюючі фактори (КСФ), хемокіни, що трансформують ростові фактори; фактор некрозу пухлин; інтерлейкіни з історично порядковими номерами, що склалися, і деякі інші. Інтерлейкіни, що мають порядкові номери, починаючи з 1, не належать до однієї підгрупи цитокінів, пов'язаних спільністю функцій. Вони у свою чергу можуть бути поділені на прозапальні цитокіни, ростові та диференціювальні фактори лімфоцитів, окремі регуляторні цитокіни. Назва "інтерлейкін" присвоюється знову відкритому медіатору в тому випадку, якщо дотримано наступних критеріїв, вироблених номенклатурним комітетом Міжнародного союзу імунологічних товариств: молекулярне клонування та експресія гена досліджуваного фактора, наявність унікальної нуклеотидної та відповідної їй амінокислотної послідовності. Крім того, нова молекула повинна продукуватися клітинами імунної системи (лімфоцитами, моноцитами або іншими типами лейкоцитів), мати важливу біологічну функцію в регуляції імунної відповіді, а також додаткові функції, через що їй не може бути надано функціональну назву. Нарешті, перелічені властивості нового інтерлейкіну мають бути опубліковані в науковому виданні, що рецензується.
Класифікація цитокінів може проводитися за їх біохімічними та біологічними властивостями, а також за типами рецепторів, за допомогою яких цітокіни здійснюють свої біологічні функції. Класифікація цитокінів за будовою (табл. 1) враховує як амінокислотну послідовність, а передусім третинну структуру білка, точніше відбиває еволюційне походження молекул .

Прозапальні цитокіни синтезуються, секретуються і діють через свої рецептори на клітини мішені на ранній стадіїзапалення, беручи участь у запуску специфічної імунної відповіді, а також у його ефекторній фазі. Нижче наводимо коротку характеристику основних прозапальних цитокінів.

IL-1 - сполука, що секретується при антигенній стимуляції моноцитами, макрофагами, клітинами Лангерганса, дендритними клітинами, кератиноцитами, мозковими астроцитами та мікроглією, ендотеліальними, епітеліальними, мезотеліальними клітинами, фібробластами, NК-лімфоцитами, нейтрофілами, нейтрофіями та ін. Приблизно 10% базофілів та опасистих клітин також продукують IL-1. Перелічені факти свідчать про те, що IL-1 може секретуватися безпосередньо в кров, тканинну рідину та лімфу. Всі клітини, в яких утворюється цей цитокін, не здатні до спонтанного синтезу IL-1 і відповідають його продукцією та секрецією у відповідь на дію інфекційних та запальних агентів, мікробних токсинів, різноманітних цитокінів, активних фрагментів комплементу, деяких активних факторів зсідання крові та інших. За образним виразом A. Bellau, IL-1 – це сім'я молекул попри всі випадки життя. IL-1 поділяються на дві фракції – a і b, є продуктами різних генів, але мають подібні біологічні властивості. Обидві форми утворюються з відповідних молекул попередників з однаковою молекулярною масою – 31 кДа. В результаті біохімічних перетворень зрештою формуються одноланцюгові біологічно активні поліпептиди з молекулярною масою 17,5 кДа. Практично весь IL-1a залишається всередині клітини або зв'язується з мембраною. На відміну від IL-1a, IL-1b активно секретується клітинами і в людини є основною секреторною формою IL-1. У той же час обидва інтерлейкіни мають однаковий спектр біологічної активності і конкурують за зв'язування одного і того ж рецептора. Слід, однак, враховувати, що IL-1a є переважно медіатором місцевих захисних реакцій, тоді як IL-1b здійснює свою дію як на місцевому, так і на системному рівні. Досліди з рекомбінантним IL-1 показали, що у даного цитокіну існує не менше 50 різних функцій, а мішенями служать клітини практично всіх органів та тканин. Вплив IL-1 в основному спрямований на Тх1, хоча він здатний стимулювати Тх2 і В-лімфоцити. У кістковому мозку під його впливом збільшується кількість кровотворних клітин, що у стадії мітозу. IL-1 може впливати на нейтрофіли, посилюючи їх рухову активність і тим самим сприяючи фагоцитозу. Цей цитокін бере участь у регуляції функцій ендотелію та системи згортання крові, індукуючи прокоагулянтну активність, синтез прозапальних цитокінів та експресію на поверхні ендотелію адгезивних молекул, що забезпечують ролінг та прикріплення нейтрофілів та лімфоцитів, в результаті чого. Діючи на клітини печінки, він стимулює утворення острофазних білків. Встановлено, що IL-1 є головним медіатором розвитку місцевого запалення та острофазної відповіді на рівні організму. Крім того, він прискорює зростання кровоносних судин після їх ушкодження. Під впливом IL-1 у крові зменшується концентрація заліза та цинку та збільшується екскреція натрію. Нарешті, як встановлено останнім часом, IL-1 здатний збільшувати кількість циркулюючого оксиду азоту. Останній, як відомо, відіграє надзвичайно важливу роль у регуляції кров'яного тиску, сприяє дезагрегації тромбоцитів та посилює фібриноліз. Слід зазначити, що під впливом IL-1 посилюється утворення розеток нейтрофілів та лімфоцитів із тромбоцитами, що відіграє важливу роль у здійсненні неспецифічної резистентності, імунітету та гемостазу (Ю.А. Вітковський). Все це говорить про те, що IL-1 стимулює розвиток цілого комплексу захисних реакцій організму, спрямованих на обмеження поширення інфекції, елімінацію мікроорганізмів, що впровадилися, і відновлення цілості пошкоджених тканин. IL-1 впливає на хондроцити, остеокласти, фібробласти та панкреатичні b-клітини. Під його впливом посилюється секреція інсуліну, АКТГ та кортизолу. Додавання IL-1b або TNFa до первинної культури клітин гіпофіза зменшує секрецію тиреотропного гормону.

IL-1 утворюється в центральній нервовій системі, де може виконувати роль медіатора. Під впливом IL-1 настає сон, що супроводжується наявністю a-ритму (повільний сон). Він також сприяє синтезу та секреції астроцитами фактора росту нервових волокон. Показано, що вміст IL-1 підвищується під час м'язової роботи. Під впливом IL-1 посилюється продукція самого IL-1, і навіть IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 і TNFa. Останній, крім того, індукує синтез IL-1, IL-6 та IL-8.

Багато прозапальних ефектів IL-1 здійснюються в комплексі з TNFa та IL-6: індукція лихоманки, анорексія, вплив на гемопоез, участь у неспецифічному протиінфекційному захисті, секреції острофазних білків та інші (А.С. Симбірцев).

IL-6– мономер із молекулярною масою 19-34 кДа. Він продукується стимульованими моноцитами, макрофагами, ендотеліоцитами, Тх2, фібробластами, гепатоцитами, клітинами Сертолі, клітинами нервової системи, тиреоцитами, клітинами острівців Лангерганса та ін. Разом з IL-4 та IL-10 він забезпечує зростання та диференціювання В-лімфо останніх в антитілопродуценти. Крім того, він як і IL-1 стимулює гепатоцити, приводячи до утворення білків гострої фази. IL-6 діє на гемопоетичні клітини-попередники і, зокрема, стимулює мегакаріоцитопоез. Ця сполука має противірусну активність. Існують цитокіни, що входять до сімейства IL-6, – це онкостатин М (OnM), фактор, що інгібує лейкемію, війковий нейротропний фактор, кардіотропін-1. Їх вплив не торкається імунної системи. Сімейство IL-6 виявляє дію на ембріональні стовбурові клітини, викликає гіпертрофію міокарда, синтез БОВ, підтримку проліферації клітин мієломи та кровотворних попередників, диференціювання макрофагів, остеокластів, нервових клітин, посилення тромбоцитопоезу та ін.

Слід зазначити, що миші з прицільною інактивацією (нокаутом) гена, що кодує загальний компонент рецепторів для цитокінів сімейства IL-6, розвиваються численні відхилення в різних системах організму, несумісні з життям. Поряд із порушенням кардіогенезу у ембріонів таких мишей має місце різке зниження числа клітин-попередників різних кровотворних рядів, а також різке зменшення розмірів тимусу. Ці факти свідчать про надзвичайну важливість IL-6 у регуляції фізіологічних функцій (А.А. Ярилін).

Між прозапальними цитокінами, які діють як синергісти, існують дуже складні взаєморегулюючі відносини. Так, IL-6 інгібує продукцію IL-1 і TNFa, хоча обидва ці цитокіну є індукторами синтезу IL-6. Крім того, IL-6, впливаючи на гіпоталамо-гіпофізарну систему, призводить до посилення продукції кортизолу, що інгібує експресію гена IL-6, як і інших генів прозапальних цитокінів.

До сімейства IL-6 відноситься також онкостатин М (OnM),що володіє надзвичайно широким спектром дії. Його молекулярна маса дорівнює 28 кДа. Встановлено, що OnM здатний гальмувати зростання низки пухлин. Під його впливом стимулюється утворення IL-6, активатора плазміногену, вазоактивних пептидів кишківника, а також БОВ. Зі сказаного випливає, що OnM повинен грати не останню роль у регуляції імунної відповіді, зсідання крові та фібринолізу.

IL-8відноситься до так званого сімейства хемокінів, що стимулюють хемотаксис і хемокінез і налічують до 60 індивідуальних речовин зі своїми особливостями будови та біологічними властивостями. Зрілий IL-8 існує в декількох формах, що відрізняються за довжиною поліпептидного ланцюга. Утворення тієї чи іншої форми залежить від специфічних протеаз, що впливають на N-кінець молекули неглікозованого попередника. Залежно від того, якими клітинами синтезується IL-8, до його складу входить різна кількість амінокислот. Найбільшу біологічну активність має форма IL-8, що складається з 72 амінокислот (А.С. Симбірцев).

IL-8 вивільняється поліморфно-ядерними лейкоцитами, моноцитами, макрофагами, мегакаріоцитами, нейтрофілами, Т-лімфоцитами (Тх), фібробластами, хондроцитами, кератиноцитами, ендотеліальними та епітеліальними клітинами, гепатоцитами.

Продукція IL-8 здійснюється у відповідь на дію біологічно активних сполук, у тому числі прозапальних цитокінів, а також IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, різних мітогенів, ліпополісахаридів, лектинів, продуктів розпаду вірусів, тоді як протизапальні цитокіни (IL-4, IL-10) знижують вироблення IL-8. Його активація та виділення відбувається також під впливом тромбіну, активатора плазміногену, стрептокінази та трипсину, що вказує на тісний зв'язок між функцією цього цитокіну та системою гемостазу.

Синтез IL-8 здійснюється на дію різних ендогенних або екзогенних подразників, що виникають в осередку запалення при розвитку місцевої захисної реакції на впровадження патогенного агента. Щодо цього продукція IL-8 має багато спільного з іншими прозапальними цитокінами. У той же час синтез IL-8 пригнічують стероїдні гормони, IL-4, IL-10, Ifa та Ifg.

IL-8 стимулює хемотаксис та хемокінез нейтрофілів, базофілів, Т-лімфоцитів (меншою мірою) та кератиноцитів, викликаючи дегрануляцію цих клітин. При внутрішньосудинному введенні IL-8 відзначається швидка та різка гранулоцитопенія, за якою неухильно слідує підвищення рівня нейтрофілів у периферичній крові. При цьому нейтрофіли мігрують у печінку, селезінку, легкі, але не у пошкоджені тканини. Більш того, в експерименті показано, що внутрішньовенне введення IL-8 блокує міграцію нейтрофілів у внутрішньошкірні запалення.

У нестимульованих нейтрофілах IL-8 викликає звільнення білка, пов'язаного з вітаміном В 12 , зі специфічних гранул і желатинази - секреторних везикул. Дегрануляція азурофільних гранул у нейтрофілах настає лише після їх стимуляції цитохалазином-В. При цьому вивільняється еластаза, мієлопероксидаза, b-глюкоронідаза та інші еластази і настає експресія адгезивних молекул на мембрані лейкоциту, що забезпечують взаємодію нейтрофілу з ендотелією. Слід зазначити, що IL-8 не може викликати пусковий механізм респіраторного вибуху, але може посилювати дію інших хемокінів на цей процес.

IL-8 здатний стимулювати ангіогенез завдяки активації проліферативних процесів в ендотеліоцитах і гладком'язових клітинах, що відіграє важливу роль у репарації тканин. Крім того, він може пригнічувати синтез IgE, що виникає під впливом IL-4.

Очевидно, IL-8 грає не останню роль місцевому імунітеті слизових оболонок. У здорових людей він виявлений у секретах слинних, слізних, потових залоз, у молозиві. Встановлено, що гладком'язові клітини трахеї людини здатні продукувати незначні кількості IL-8. Під впливом брадикініну продукція IL-8 зростає у 50 разів. Блокатори синтезу білкового гальмують синтез IL-8. Є всі підстави вважати, що місцево IL-8 забезпечує перебіг захисних реакцій при дії патогенної флори у верхніх дихальних шляхах.

IL-12відкрито понад десять років тому, проте його властивості вивчені лише останніми роками. Він утворюється макрофагами, моноцитами, нейтрофілами, дендритними клітинами та активованими В-лімфоцитами. У набагато меншій мірі IL-12 здатні секретувати кератиноцити, клітини Лангерганса і В-лімфоцити, що покояться. Крім того, він продукується клітинами мікроглії та астроцитами, для чого необхідна їхня кооперація. IL-12 являє собою гетеродимер, що складається з двох ковалентно пов'язаних поліпептидних ланцюгів: важкого (45 кДа) та легкого (35 кДа). Біологічна активність властива лише димеру, кожен з окремих ланцюгів подібними властивостями не має.

І все ж основними клітинами мішенями для IL-12 залишаються NК, Т-лімфоцити (СD4+ та CD8+) і меншою мірою В-лімфоцити. Можна вважати, що він служить сполучною ланкою між макрофагами та моноцитами, сприяючи підвищенню активності Тх1 та цитотоксичних клітин. Тим самим цей цитокін робить значний внесок у забезпечення противірусного та протипухлинного захисту. Індукторами синтезу IL-12 служать мікробні компоненти та прозапальні цитокіни.

IL-12 відноситься до гепаринзв'язуючих цитокінів, що дозволяє припустити його участь у процесі гемостазу.

В останні роки було показано, що IL-12 є ключовим цитокіном для посилення клітинно-опосередкованої імунної відповіді та ефективного протиінфекційного захисту проти вірусів, бактерій, грибків та найпростіших. Протективні ефекти IL-12 при інфекціях опосередковані Ifg-залежними механізмами, посиленою продукцією оксиду азоту та Т-клітинною інфільтрацією. Однак головний його ефект полягає у синтезуванні Ifg. Останній, накопичуючись в організмі, сприяє синтезу IL-12 макрофагами. Найважливішою функцією IL-12 є напрям диференціювання Tх0 у бік Тх1. У цьому процесі IL-12 є синергістом Ifg. Тим часом, після диференціювання Тх1 перестають потребувати IL-12 як костимулюючу молекулу. Від IL-12 значною мірою залежить характер імунної відповіді: чи розвиватиметься він за клітинним або гуморальним імунітетом.

Однією з найважливіших функцій IL-12 є різке посилення диференціювання В-лімфоцитів антитілопродукуючі клітини. Цей цитокін використовується для лікування хворих на алергію та бронхіальну астму.

IL-12 інгібує вплив на продукцію IL-4 Т-лімфоцитами пам'яті, опосередковане через АПК. У свою чергу IL-4 пригнічує продукцію та секрецію IL-12.

Синергістами IL-12 є IL-2 і IL-7, хоча обидва ці цитокіну найчастіше діють на різні клітини мішені. Фізіологічним антагоністом та інгібітором IL-12 служить IL-10 – типовий протизапальний цитокін, що гальмує функцію Тх1.

IL-16– виділяється Т-лімфоцитами, головним чином стимульованими CD4+, CD8+, еозинофілами та епітеліальними клітинами бронхів. Підвищена секреція IL-16 виявлена ​​під час обробки Т-клітин гістаміном. за хімічної природиє гомотетрамером з молекулярною масою 56000-80000 Д. Це імуномодулюючий та прозапальний цитокін, бо він є хемотаксичним фактором для моноцитів та еозинофілів, а також Т-лімфоцитів (CD4+), посилюючи їхню адгезію.

Слід зауважити, що Попередня обробка CD4+ рекомбінантним IL-16 пригнічує ВІЛ-1-промоторну активність приблизно на 60%. На підставі наведених фактів висунуто гіпотезу, згідно з якою дія IL-16 на реплікацію ВІЛ-1 спостерігається на рівні вірусної експресії.

IL-17утворюється макрофагами. В даний час отримано рекомбінантний IL-17 та вивчено його властивості. Виявилося, що під впливом IL-17 макрофаги людини посилено синтезують та виділяють прозапальні цитокіни – IL-1b та ​​TNFa, що знаходиться у прямій залежності від дози досліджуваного цитокіну. Максимальний ефект відзначається приблизно через 9 годин після початку інкубації макрофагів з рекомбінантним IL-17. Крім того, IL-17 стимулює синтез та виділення IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2 , антагоніста RIL-1 та стромалізину. Протизапальні цитокіни – IL-4 та IL-10 – повністю скасовують викликане IL-17 виділення IL-1b, а GTFb 2 та IL-13 лише частково блокують цей ефект. IL-10 пригнічує індуковане вивільнення TNFa, тоді як IL-4, IL-13 та GTFb 2 меншою мірою супресують секрецію даного цитокіну. Подані факти переконливо свідчать про те, що IL-17 повинен відігравати важливу роль у запуску та підтримці запального процесу.

IL-18за біологічними ефектами є функціональним дублером та синергістом IL-12. Основними продуцентами IL-18 служать макрофаги та моноцити. За структурою він надзвичайно нагадує IL-1. Синтезується IL-18 у вигляді неактивної молекули-попередника, для переведення якої в активну форму необхідна участь IL-1b-конвертуючого ензиму.

Під впливом ІЛ-18 підвищується антимікробна резистентність організму. При бактеріальній інфекції IL-18 спільно з IL-12 або Ifa/b регулює продукцію Ifg Тх і NК-клітинами і посилює експресію Fas-ліганду на NК і Т-лімфоцитах. Останнім часом з'ясовано, що IL-18 є активатором CTL. Під його впливом посилюється активність клітин CD8+ по відношенню до клітин злоякісних пухлин.

Як і IL-12, IL-18 сприяє переважному диференціювання Тх0 Тх1. Крім того, IL-18 призводить до утворення GM-CSF і тим самим посилює лейкопоезу та інгібує формування остеокластів.

IL-23складається з 2 субодиниць (р19 і р40), що входять до складу IL-12. Окремо кожна з перерахованих субодиниць не має біологічної активності, однак спільно вони, як і IL-12, посилюють проліферативну активність Т-лімфобластів та секрецію Ifg. IL-23 має більш слабку активність, ніж IL-12.

TNFє поліпептид з молекулярною масою близько 17 кД (складається з 157 амінокислот) і ділиться на 2 фракції - a і b. Обидві фракції мають приблизно однакові біологічні властивості і впливають на одні й ті ж клітинні рецептори. TNFa секретується моноцитами та макрофагами, Тх1, ендотеліальними та гладком'язовими клітинами, кератиноцитами, NK-лімфоцитами, нейтрофілами, астроцитами, остеобластами та ін. У меншій мірі TNFa утворюється деякими пухлинними клітинами. Головним індуктором синтезу TNFa є бактеріальний ліпополісахарид, а також інші компоненти бактеріального походження. Крім того, синтез та секрецію TNFa стимулюють цитокіни: IL-1, IL-2, Ifa та b, GM-CSF та ін. Інгібують синтез TNF вірус Епштейн-Барра, Ifa/b, IL-4, IL-6, IL- 10, G-CSF, TGFb та ін.

Основним проявом біологічної активності TNFa є вплив деякі пухлинні клітини. При цьому TNFa призводить до розвитку геморагічного некрозу і тромбозу кровоносних судин. Одночасно під впливом TNFa підвищується природна цитотоксичність моноцитів, макрофагів та NK-клітин. Особливо інтенсивно регресія пухлинних клітин настає при спільній дії TNFa та Ifg.

Під впливом TNFa відбувається пригнічення синтезу ліпопротеїнкінази – одного з головних ферментів, що регулюють ліпогенез.

TNFa, як медіатор цитотоксичності, здатний гальмувати клітинну проліферацію, диференціювання і функціональну активність багатьох клітин.

TNFa бере безпосередню участь у імунній відповіді. Він відіграє надзвичайно важливу роль у перші моменти виникнення запальної реакції, тому що активує ендотелій та сприяє експресії адгезивних молекул, що призводить до прилипання гранулоцитів до внутрішньої поверхні судини. Під впливом TNFa настає трансендотеліальна міграція лейкоцитів у вогнище запалення. Цей цитокін активує гранулоцити, моноцити та лімфоцити та індукує продукцію інших прозапальних цитокінів – IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, які є синергістами TNFa.

Утворюючись місцево, TNFa у вогнищі запалення чи інфекційного процесу різко підвищує фагоцитарну активність моноцитів і нейтрофілів та, посилюючи процеси перекисного окислення, сприяє розвитку завершеного фагоцитозу. Діючи разом із IL-2, TNFa значно збільшує продукцію Ifg Т-лімфоцитами.

TNFa бере участь також у процесах деструкції та репарації, оскільки викликає зростання фібробластів та стимулює ангіогенез.

За останні роки встановлено, що TNF є важливим регулятором гемопоезу. Безпосередньо чи разом з іншими цитокінами TNF впливає всі види гемопоетичних клітин.

Під його впливом посилюється функція системи гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози, а також деяких залоз внутрішньої секреції – щитовидної залози, яєчок, яєчників, підшлункової залози та інших (А.Ф. Возіанов).

Інтерферониутворюються практично будь-якими клітинами людського організму, проте в основному їх продукція здійснюється клітинами крові та кісткового мозку. Синтез інтерферонів відбувається під впливом антигенної стимуляції, хоча дуже незначна концентрація цих сполук може бути виявлена ​​в нормі в кістковому мозку, бронхах, різних органах шлунково-кишкового тракту, шкірі та інших. Рівень синтезу інтерферонів завжди вищий у клітинах, що не діляться, ніж у швидко діляться.

Ще в сімдесятих роках ХХ століття у людей були ідентифіковані 3 основні типи інтерферону – a, b та g. І лише 1994 року Muller et al. повідомили про відкриття інтерферону w. Кожен з них є сімейством, що включає різну кількість «членів сім'ї». Функції окремих інтерферонів надзвичайно подібні. Встановлено, що інтерферони індукують синтез нових білків і, зокрема, олігонуклеотидів, під впливом яких відбувається активація ендорибонуклеази, що фрагментує клітинну та вірусну РНК. Під впливом інтерферонів збільшується продукція 2/5/-фосфодіестерази, яка пригнічує фосфорилювання і тим самим транскрипцію РНК, внаслідок чого порушується синтез клітинних білків. Отже, зрештою інтерферони призводять до деградації бактеріальної чи вірусної РНК.

Важливу роль грають інтерферони в імунній відповіді при дії інфекційних та неінфекційних агентів. Під їх впливом відбувається збільшення поверхні лімфоцитів, моноцитів і макрофагів імунологічно активних молекул.

Встановлено, що інтерферони мають антибактеріальну, антивірусну, антипроліферативну та імуномодулюючу дію. Важлива роль приділяється інтерферонам у боротьбі з клітинами злоякісного росту.

Згідно з сучасними даними, вплив інтерферонів на пухлинні клітини різноманітний і багато в чому нагадує вплив на вірусінфіковані клітини. У той самий час вплив інтерферонів на пухлинний зростання має особливості. Висловлюється думка, що інтерферони можуть чинити на клітини злоякісного росту безпосередню цитотоксичну, цитостатичну та антипроліферативну дію. Крім того, інтерферони посилюють імунітет господаря, активуючи NK-лімфоцити, моноцити та туморинфільтруючі лімфоцити. Нарешті, під впливом інтерферонів збільшується експресія HLA 1 класу пухлинних клітинах, що супроводжується посиленням функції CTL.

Слід зазначити, що всі клітини, що виробляють інтерферони, виділяють їх у позаклітинний простір, у якому вони циркулюють та контактують з різними клітинами-мішенями. Ці реакції здійснюються завдяки специфічним рецепторам.

Ifaє сімейством малоглікозильованих або неглікозильованих протеїнів з молекулярною масою 16-20 кДа. Належить до інтерферонів 1 типу, бо є лейкоцитарним противірусним протеїном. Продукується переважно активованими моноцитами, макрофагами, В-лімфоцитами, а також гранулоцитами. У Ifa входять три субкласи – a, b та c. Найбільше фізіологічне значення притаманне Ifa та Ifb. Секреція Ifa під впливом вірусу індукує утворення інтерферонів іншими клітинами, які не контактують із збудниками патологічного процесу.

Ifa гальмує продукцію основних прозапальних цитокінів – IL-1, IL-8, GM-CSF, але стимулює утворення IL-1Ra, що є антагоністом IL-1. У той же час під впливом Ifa посилюється синтез IL-10 моноцитами та Т-лімфоцитами.

Основне призначення Ifa зводиться до активації NК-лімфоцитів, підвищення експресії HLA 1 класу, інгібіції репродукції вірусів та проліферації пухлинних клітин.

Ifbвідноситься до 1 типу, утворюється фібробластами та ендотеліоцитами. Це глікопротеїн, який має молекулярну масу 20 кДа. Основне його призначення полягає у активації NK-лімфоцитів. У літературі він фігурує під назвою лімфотоксин, а активовані ним та іншими цитокінами (головним чином IL-2) NK-лімфоцити отримали найменування ЛАК-клітин (лімфокін активовані клітини).

Ifgсинтезується переважно Т-лімфоцитами, стимульованими антигенами або мітогенами, а також NК-клітинами. Ifg відноситься до II типу. Він є сімейством глікопротеїнів з молекулярною масою від 16 до 25 кДа. У ранній фазі інфекційного процесу Ifg практично відсутня або міститься у незначній концентрації. Освіта Ifg та її секреція настає лише після повторної зустрічі попередньо сенсибілізованих лімфоцитів з Аг. Цей цитокін не здатний безпосередньо впливати на інфекційний агент. Його дія здійснюється головним чином через моноцити, макрофаги, NК-лімфоцити, які він стимулює. Впливаючи на макрофаги, Ifg посилює контакт з Ат і підвищує здатність розпізнавати Аг. Крім того, він посилює вплив Ifa та b, підвищує вироблення антитіл, призводить до утворення та секреції прозапальних цитокінів, активує діяльність NК-клітин та CTL. Він також індукує експресію антигенів HLA 1 та 2 класів на багатьох клітинах, що сприяє розвитку імунної відповіді. Він може індукувати експресію зазначених молекул навіть у таких клітинах, які експресують їх конституїтивно. Тим самим Ifg посилює презентацію антигенів та сприяє їх розпізнаванню Т-лімфоцитами. До речі, продукція Ifg починається лише після взаємодії імуногенної форми Аг із власними молекулами гістосумісності 1 та 2 класів.

В окремих випадках, коли Ifg секретується на ранніх етапах патологічного процесу NК-лімфоцитами, він бере безпосередню участь у забезпеченні адгезії лімфоцитів до ендотеліальних клітин у посткапілярних венах. Цей ефект зумовлений експресією адгезивних молекул (ICAM-1), що призводить до підвищеної адгезії лімфоцитів, що експресують відповідний ліганд, що є інтегрином LFA-1. Ifg здатний різко підвищувати проникність судин для макромолекул, а в комплексі з TNFa – індукувати утворення та секрецію хемокінів, які забезпечують хемотаксис лейкоцитів.

Стимулятором Ifg синтезу лімфоцитами є IL-2. NК-клітини починають продукувати Ifg лише після взаємодії з раковими або зараженими вірусами клітинами і цей ефект посилюється IL-12.

Ifwбув уперше виділений із трофобластів жуйних тварин. Він, як і Ifa та Ifb, відноситься до 1 типу. Властивості його поки що мало вивчені.

Фактор, що інгібує міграцію макрофагів (MIF)– синтезується та секретується активованими лімфоцитами, моноцитами, макрофагами, опасистими клітинами, базофілами та еозинофілами. Обидва типи Т-хелперів (Тh1 і Тh2) здатні звільняти базальний рівень МIF. Продукція цього цитокіну здійснюється у відповідь на індукцію бактеріальним ліпополісахаридом. У той же час, на відміну від інших цитокінів, MIF може виділятися нестимульованими макрофагами.

Слід зазначити, що MIF має унікальні властивості, проявляючи активність не тільки цитокіну, а й гормону та ферменту.

Разом з тим, MIF спільно з TNFa та Ifg активує макрофаги у відповідь на інфекцію або пошкодження тканин, а також бере участь у каскаді реакцій ендотоксичного шоку. Висловлюється припущення, що це ефекти може бути обумовлені контролем рівня TNFa.

Встановлено, що у фізіологічних концентраціях глюкокортикоїди збільшують секрецію MIF макрофагами та Т-лімфоцитами, пригнічуючи водночас виділення інших прозапальних цитокінів. Не виключено, що MIF виконує функцію контррегулятора імунної відповіді по відношенню до глюкокортикоїдів, що є найсильнішими інгібіторами запалення та імунної клітини клітин. Встановлено здатність МIF протистояти інгібуючій дії глюкокортикоїдів на секрецію макрофагами інших прозапальних цитокінів – IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa. Підвищення рівня МІФ супроводжується контролем за імуносупресуючими ефектами ендогенних або екзогенних (використовуваних для терапії) глюкокортикоїдів.

Каталітична активність MIF досить широка, проте поки що не зрозуміло, яку роль вона грає в умовах норми та патології.

Що стосується інших прозапальних цитокінів, то вони не відіграють такої істотної ролі у розвитку імунної відповіді, а тому для лікаря не становлять особливого інтересу.

Підсумовуючи, хочемо звернути увагу до наступні найважливіші функції прозапальних цитокінів у розвитку цілого ряду симптомів при запаленні.

1. Підвищення температури тіла при інфекційних процесах залежить від дії на ЦНС IL-1 і IL-6.

2. Синтез білків гострої фази (БОВ) пов'язаний із дією на гепатоцити IL-1 та IL-6. БОВ мають виражену здатність опсонізувати бактерії, що впровадилися в організм, і тим самим різко посилюють фагоцитарну активність нейтрофілів, моноцитів і макрофагів.

3. Розвиток класичних ознак запалення цілком пов'язані з дією TNF.

4. Лейкоцитоз у периферичній крові, будучи характерною рисою запалення та інфекційного процесу, забезпечується GM-CSF, G-CSF та M-CSF, оскільки вони посилюють проліферацію та диференціювання клітин попередників кісткового мозку та прискорюють дозрівання гранулоцитів з 7 до 1,5 днів. .

5. Міграція нейтрофілів та моноцитів у вогнище запалення залежить від хемокінів (IL-8, IL-16), а також від GM-CSF, що посилюють рухову активність фагоцитів (Р.М. Хаїтов, Б.В. Пінегін).